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胶质瘤中M2型巨噬细胞与患者局部和全身免疫抑制

作者:admin    来源:未知    发布时间:2020-03-03 17:48    浏览量:

印度理工学院及CSIR微生物技术研究所免疫学实验室的Javed N. Agrewala等开展研究,明确肿瘤相关巨噬细胞表型与胶质瘤进展之间的相关性,结果发表在2019年12月的《Cancer Immunol Immunother》上。

胶质母细胞瘤(GBM)是中枢神经系统中最常见和最恶性的原发性脑肿瘤,占所有胶质瘤的56%。胶质瘤细胞所引起的免疫抑制是胶质瘤患者预后差、生存期短的主要原因之一。巨噬细胞是在大多数肿瘤微环境中可发现的天然免疫细胞;在不同的微环境内,存在从促炎到抗炎的不同亚型。肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAMs)是促肿瘤的M2亚型巨噬细胞表型。有研究表明,被抑制的免疫细胞与胶质瘤细胞相互作用,促进肿瘤进展。免疫抑制性巨噬细胞的作用与乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌和宫颈癌患者的预后不良相关,研究也显示,胶质瘤可诱导全身免疫抑制。因此,研究胶质瘤局部和全身免疫抑制的分子机制具有重要意义,可为胶质瘤的诊断和治疗提供依据。印度理工学院及CSIR微生物技术研究所免疫学实验室的Javed N. Agrewala等开展研究,明确肿瘤相关巨噬细胞表型与胶质瘤进展之间的相关性,结果发表在2019年12月的《Cancer Immunol Immunother》上。

作者通过基因芯片研究不同级别胶质瘤的基因表达谱和免疫细胞浸润情况,并与瘤旁正常组织进行比较。结果表明,胶质瘤微环境中的TAM浸润增加;TAM表型大多为失活的巨噬细胞(M2c亚型),并为M2c亚型特异性基因(CD163、IL10RA和CCL18基因)的表达上调所证实。相比之下,抗肿瘤巨噬细胞(M1亚型巨噬细胞)相关的CCL3和CCL5基因在胶质瘤中表达较低。为验证芯片数据的观察结果,研究者使用癌症基因组图谱(TCGA)在公共数据库检测低级别胶质瘤和高级别胶质瘤患者中的CCL3、CD163、IL-10和TFG-β等表达水平;结果发现,高级别胶质瘤患者的CD163、IL-10和TFG-β的表达高于低级别胶质瘤患者,而高级别胶质瘤患者CCL3的表达低于低级别胶质瘤患者。因此,在高级别胶质瘤中M2亚型巨噬细胞增加,而M1亚型巨噬细胞较少。随着胶质瘤恶性程度的提升,抗肿瘤巨噬细胞,即M1亚型巨噬细胞减少。

研究者计算代表M2c亚型与M1亚型的TAM之间平衡的CD163/CCL3比率,结果发现,CD163/CCL3基因比率表达较高与胶质瘤的进展相关。Kaplan-Meier生存曲线表明,M2c亚型标记物(CD163)表达较低和M1亚型标记物(CCL3)表达较高的胶质瘤患者具有较好的生存率。

另外,胶质瘤诱导的抑制不仅局限于肿瘤微环境,还表现在外周血液中。研究者通过收集全血检测外周血液中的全身免疫反应发现,胶质瘤患者中M2亚型巨噬细胞、骨髓源性抑制细胞和PD-1+CD4 T细胞占优势,表明胶质瘤患者不仅在大脑局部免疫受到抑制,全身免疫也受到抑制。

结论

最后作者指出,该研究主要的发现有:①胶质瘤分级可能与CD163/CCL3比值相关;低级别胶质瘤与高级别胶质瘤相比,CD163/CCL3基因表达比值较高。②人脑胶质瘤中的TAM表型大多是M2c亚型,该细胞类型或许可作为未来治疗靶点之一。③低级别胶质瘤患者的M2c亚型标记物(CD163)表达较低和M1亚型标记物(CCL3)表达较高与患者有较好的生存率相关。④胶质瘤患者外周血液的M2亚型巨噬细胞、骨髓源性抑制细胞和PD-1+CD4 T细胞的水平升高可用于胶质瘤的早期诊断。

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